1. Introduction

L’arsenal thérapeutique contre le cancer s’est très récemment élargi, avec l’arrivée de plusieurs médicaments d’immunothérapie anticancéreuse. L’objectif de cette approche n’est plus de s’attaquer directement aux cellules cancéreuses, mais d’aider le système immunitaire à contrôler, voire à détruire la tumeur.

Dans L’immunothérapie des cancers, histoire d’une révolution médicale, Éric Vivier et Marc Daëron présentent toutes les découvertes en immunologie et en oncologie, qui ont permis d’aboutir jusqu’au concept de l’immunothérapie anticancéreuse. Ils en expliquent ensuite les principes, mais aussi les enjeux, à la fois sur le plan médical et sociétal.

2. L’immunologie, une science récente

L’histoire de l’humanité est jalonnée de grandes épidémies qui ont marqué la mémoire collective : la peste noire, la grippe espagnole, la variole, le choléra ou encore la tuberculose. Toutes ces épidémies ont pour point commun d’être liées à des infections par des agents pathogènes, des virus ou des bactéries. Elles sont à la base de la découverte de l’immunité, puisque certains individus sont capables de résister à certaines infections, tandis que d’autres en meurent ou sont gravement malades.

L’histoire de l’immunologie est passionnante et ponctuée d’avancées capitales pour aider à la compréhension des mécanismes immunitaires que nous connaissons aujourd’hui. Les hommes ont dû apprendre, empiriquement, puis scientifiquement, que tous les êtres humains ne sont pas égaux sur le plan de l’immunité, mais aussi qu’il existe deux grands types d’immunité : celle innée que nous possédons dès la naissance, et celle acquise ou adaptative, qui se forge tout au long de l’existence au fil des expositions aux agents pathogènes. Ces deux formes d’immunité sont interdépendantes l’une de l’autre : « sans immunité innée, pas d’immunité adaptative » (p. 108).

Très vite, l’homme a tenté d’apprendre à maîtriser l’immunité pour mieux contrôler les infections. À la suite de la variolisation, est arrivée la vaccination, initiée par Jenner puis largement développée par Pasteur. Pendant longtemps, les travaux sur la vaccination resteront pourtant empiriques, faute de preuves scientifiques. L’immunologie connaît en effet un essor tardif, à partir du XXe siècle, les scientifiques français se concentrant sur l’immunité cellulaire, les Allemands sur l’immunité humorale (l’immunité basée sur la production d’anticorps). La première immunothérapie, quant à elle, apparaît à la fin du XIXe siècle, avec la sérothérapie basée sur l’antitoxine diphtérique. Elle sera suivie de la sérothérapie antitétanique, qui sauvera des milliers de soldats au cours de la Première Guerre mondiale.

3. Cancer et système immunitaire

S’il a fallu attendre des décennies, voire des siècles, pour comprendre les bases de fonctionnement du système immunitaire, il en est de même pour la compréhension des mécanismes tumoraux et des liens étroits entre les cancers et le système immunitaire. Les tumeurs ne sont pas des corps étrangers, elles se développent à partir de nos propres cellules, à la suite de mutations génétiques multiples. « Un cancer provient de nous-mêmes » (p. 116). Très tôt, les immunologistes se sont interrogés sur la possibilité pour le système immunitaire de reconnaître les cellules cancéreuses.

Après les premiers succès de la vaccination contre les infections, les scientifiques ont essayé d’appliquer le même modèle aux cancers. Mais les cellules cancéreuses sont très différentes des microbes, puisqu’il s’agit de cellules de l’organisme transformées. Dans les années 1960, sont mis en évidence les premiers antigènes (structure spécifique reconnue par un anticorps) présents sur les cellules tumorales. De tels antigènes seront identifiés dans le lymphome de Burkitt, dans le cancer du sein, du côlon ou encore de l’utérus. Puis, les chercheurs démontrent que certains globules blancs (les lymphocytes T) sont capables de s’attaquer aux cellules tumorales. Il existe donc une immunité contre le cancer, comme il existe une immunité contre les infections. Enfin, à la fin des années 1980, les scientifiques confirment une hypothèse émise longtemps auparavant : le système immunitaire surveille en permanence l’organisme à l’affût de cellules anormales, pour les repérer et les éliminer. La surveillance immunitaire est clairement démontrée.

S’il existe une immunité contre le cancer, pourquoi le système immunitaire ne parvient-il pas à détruire tous les cancers ? Celui-ci apparaît ambivalent. Capable de protéger contre les infections, il est aussi capable de rendre certains sujets malades, par exemple en provoquant des réactions allergiques ou des maladies auto-immunes. Les scientifiques évoquent plusieurs mécanismes pour expliquer ce phénomène, notamment le fait que les cellules tumorales échappent au contrôle du système immunitaire, mais aussi la modulation antigénique (les cellules tumorales modifient en permanence leurs antigènes pour brouiller les pistes), la tolérance immunitaire vis-à-vis de la tumeur, ou encore le phénomène paradoxal de la facilitation immunologique (le système immunitaire favorise la croissance tumorale).

Ces différents mécanismes mettent en jeu des points de régulation immunologiques, les points de contrôle immunitaire, certains étant activateurs du système immunitaire, d’autres étant inhibiteurs.

4. L’immunothérapie, une nouvelle approche contre le cancer

Les cancers regroupent plus de 200 pathologies différentes et sont responsables d’une forte mortalité dans le monde : « une mortalité supérieure à celle du SIDA, de la tuberculose et du paludisme réunis » (p. 20). Dans les pays industrialisés, comme dans les pays en voie de développement, le cancer ne cesse de se développer. Les traitements anticancéreux classiques sont principalement la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, trois approches qui ciblent directement la tumeur.

L’immunothérapie des cancers a vu le jour au début du XXe siècle, avec l’idée de pouvoir vacciner contre le cancer, comme on vaccine contre les infections. Malheureusement, les mécanismes sous-jacents ne sont pas les mêmes et toutes les tentatives de vaccination ont échoué. Le principe de l’immunothérapie anticancéreuse est le suivant. « S’il existe une immunité contre le cancer, il devrait être possible de la stimuler pour combattre le cancer » (p. 127). L’objectif n’est plus d’attaquer directement la tumeur, mais d’aider le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses. La toxine de Coley est le premier exemple d’immunothérapie contre le cancer. Basée sur des observations empiriques, elle vise à stimuler le système immunitaire, en inoculant au patient cancéreux les bactéries responsables de l’érysipèle (infection de la peau).

À partir de la fin de la Seconde Guerre mondiale, cette approche thérapeutique contre le cancer connaît un regain d’intérêt qui ne s’est pas démenti depuis. Il faudra néanmoins attendre les années 2010 pour que les premiers anticorps capables de lever l’inhibition du système immunitaire par les cellules tumorales soient testés chez des patients atteints de mélanome métastatique. Avec des résultats impressionnants. « Des patients sont maintenant guéris de cancers réputés incurables » (p. 23).

Les années 2010 marquent ainsi un tournant dans l’immunothérapie anticancéreuse, avec le développement des premiers points de contrôle immunitaire, c’est-à-dire des récepteurs, inhibiteurs ou activateurs, capables de contrôler la réaction immunitaire. Les inhibiteurs de contrôle immunitaire deviennent une nouvelle classe de médicaments anticancéreux. « Des pas de géants ont ainsi été franchis dans la lutte contre le cancer. Permettre à l’immunité des patients eux-mêmes d’éliminer leur maladie, c’est le fondement des nouveaux traitements des cancers » (p. 178).

5. L’immunothérapie offre plusieurs types d’armes contre le cancer

L’immunothérapie anticancéreuse ne repose pas uniquement sur les points de contrôle immunitaire. Elle comprend également des anticorps, capables d’agir sur des récepteurs cellulaires. Les anticorps sont des substances de l’organisme, aux capacités extraordinaires. Ils sont spécifiques, capables de reconnaître uniquement la cible contre laquelle ils ont été produits ; ils sont capables de se fixer sur elle, pour former des complexes immuns ; enfin ils peuvent la neutraliser. Plusieurs anticorps monoclonaux ont pu être mis au point contre certaines tumeurs, comme le rituximab contre un cancer du sang ou l’herceptine dans certains cancers du sein.

Plus de 15 % de l’ensemble des cancers sont directement ou indirectement associés à une infection. La vaccination contre certaines infections est donc capable de protéger la population contre certaines formes de cancer. « Le vaccin contre le papillomavirus est l’un des vaccins les plus connus pour la prévention du cancer » (p. 142). En 2010, un vaccin contre le cancer de la prostate a été approuvé aux USA, avec une efficacité modeste et un coût de traitement élevé. Aujourd’hui, les chercheurs envisagent donc de coupler ces vaccins anti-cancer avec des substances capables d’agir sur l’environnement particulièrement immunosuppresseur des tumeurs. Parallèlement, ils veulent développer des vaccins personnalisés, spécifiques des antigènes présents chez chaque patient.

L’immunothérapie anticancéreuse utilise par ailleurs la thérapie cellulaire. Différents types de cellules font l’objet d’une attention particulière. Les cellules souches pluripotentes induites sont des cellules adultes génétiquement modifiées pour redevenir des cellules embryonnaires. Ces cellules ont montré expérimentalement chez la souris un intérêt pour limiter la croissance des tumeurs du sein, du poumon et de la peau. À terme, de telles cellules pourraient permettre le développement de vaccins de prévention du cancer. Le système immunitaire serait alors prêt à lutter contre les cellules cancéreuses, avant même qu’elles ne se développent dans l’organisme.

D’autres cellules, les cellules CAR-T, sont des globules blancs transformés pour devenir capables de reconnaître des antigènes portés par les cellules tumorales. Plusieurs médicaments cellulaires utilisant les cellules CAR-T ont été approuvés aux USA depuis 2017, notamment dans le traitement des leucémies de l’enfant, avec des taux de guérison dépassant les 70 %.

6. Les promesses et les enjeux de l’immunothérapie anticancéreuse

L’immunothérapie anticancéreuse possède quatre caractéristiques fondamentales : elle est systémique (toutes les localisations de tumeurs sont accessibles) ; elle est dirigée (seules des substances situées sur le système immunitaire sont ciblées) ; elle est protectrice à long terme (la mémoire immunitaire contrôle le cancer sur plusieurs années) ; enfin elle est universelle (elle peut répondre à une variété infinie de tumeurs). Selon les auteurs, les récentes avancées de l’immunothérapie constituent une véritable révolution, tant sur le plan médical que sur le plan sociétal.

Les premiers essais cliniques ont montré des résultats remarquables, mais seulement sur 20 % des patients. Les chercheurs travaillent désormais sur la réponse des patients à l’immunothérapie, en particulier en lien avec le microbiote. Une relation entre la composition du microbiote et la réactivité du système immunitaire a été démontrée. La présence de certaines bactéries pourrait directement influencer la réponse aux inhibiteurs du contrôle immunitaire. Les spécialistes tentent également de mieux maîtriser les réactions auto-immunes déclenchées par les immunothérapies et donc responsables des effets secondaires de ces traitements. L’association de l’immunothérapie avec d’autres thérapies anticancéreuses (chimiothérapie, radiothérapie) est parallèlement étudiée.

Compte tenu des résultats prometteurs obtenus avec les premiers médicaments d’immunothérapie, ce secteur est actuellement en plein essor. Se pose alors obligatoirement la question des coûts de traitement. Les inhibiteurs de contrôle immunitaire coûtent près « de 75 000 euros par an et par malade » (p. 200), un coût important, expliqué par les longues années de recherche nécessaires pour développer un nouveau médicament.

L’immunothérapie anticancéreuse ouvre une nouvelle ère dans la lutte contre le cancer. Elle permet d’entrevoir la possibilité de pouvoir vivre avec le cancer, maintenu sous le contrôle du système immunitaire. Une telle approche pourrait être appliquée dans toutes les situations où il est nécessaire de stimuler l’immunité, comme les infections difficiles à contrôler (les infections nosocomiales par exemple). À l’inverse, des activateurs de contrôle immunitaire pourraient trouver d’autres applications, notamment dans les maladies inflammatoires, comme les maladies auto-immunes ou les pathologies allergiques.

7. Conclusion

De la découverte empirique des premiers vaccins à la mise au point des premiers médicaments d’immunothérapie anticancéreuse, les deux auteurs nous font revivre l’histoire de l’immunologie. L’essor de l’immunologie et en parallèle de l’oncologie était un prérequis nécessaire pour aboutir à l’idée de lutter contre le cancer, en utilisant les multiples potentialités du système immunitaire.

L’immunothérapie anticancéreuse, approche thérapeutique inédite contre les tumeurs, offre un nouvel espoir à de nombreux patients et médecins, grâce à des premiers résultats très prometteurs. Le domaine de l’immuno-oncologie devrait être amené à considérablement se développer dans les années à venir, mais il devra nécessairement répondre aux nouvelles problématiques médicales et sociétales qu’il soulève.

8. Zone critique

Tout au long de l’ouvrage, Éric Vivier et Marc Daëron présentent de nombreuses découvertes scientifiques effectuées dans le domaine de l’immunologie et de l’oncologie. Toutes ces découvertes ont fait l’objet de publications scientifiques et sont reconnues par la communauté médicale internationale. Certaines ont même valu à leurs auteurs de recevoir un prix Nobel. Cet ouvrage dresse ainsi un état des lieux des découvertes qui ont permis de mettre au point les premiers médicaments d’immunothérapie anticancéreuse apparus seulement en 2017, mais il évoque aussi tout le chemin qui reste à parcourir dans la lutte contre le cancer.

Les deux auteurs partagent avec de nombreux spécialistes l’idée que l’immunothérapie anticancéreuse est une approche thérapeutique révolutionnaire contre le cancer, même si cette vision ne fait sans doute pas l’unanimité. Les enjeux médicaux et sociétaux présentés dans l’ouvrage ne sont forcément pas perçus de la même manière par les patients, les équipes médicales, les scientifiques, les laboratoires pharmaceutiques ou les décideurs politiques. Les résultats cliniques sur le terrain avec les premiers médicaments disponibles devraient dans un avenir proche permettre de savoir si l’immunothérapie anticancéreuse tient bel et bien ses promesses. Ou non !

9. Pour aller plus loin

Ouvrage recensé– L’immunothérapie des cancers, histoire d’une révolution médicale, Paris, Éditions Odile Jacob, 2019.

Autres pistes– Hervé Bazin, L’histoire des vaccinations, John Libbey Eurotext, 2008. – Philippe Kourilsky, Le jeu du hasard et de la complexité. La nouvelle science de l’immunologie, Paris, Odile Jacob, 2014. – François Ghiringhelli et Éric Vivier, La nouvelle immunothérapie des cancers, John Libbey Eurotext, 2018. – American Association for Cancer Research, AACR Cancer Progress Report 2017, http://www.cancerprogressreport.org, 2017.